Araştırmacılar bugün obezite ilacı retatrutide için son aşama klinik deneme verilerini yayımladı. En güçlü formül olması beklenen ilaç, beklentiler doğrultusunda sonuç verdi. Obezite hastalarında en yüksek retatrutide dozunda yüzde 25 ortalama kilo kaybı 80 hafta sonunda görüldü ve uzatma döneminin ardından 104 haftada ortalama yüzde 30'a ulaştı. Genel olarak retatrutide alan katılımcıların üçte birinden fazlası kilosunun yüzde 30 ve üzerini kaybetti.
İlaç ayrıca obeziteye bağlı diz osteoartriti olan katılımcı alt grubunda diz ağrısını yüzde 62'ye kadar azalttı. Obeziteye bağlı obstrüktif uyku apnesi olan alt grupta saat başına uyku apnesi olay sayısını yüzde 57'ye kadar düşürdü. Kan basıncı, trigliserit ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü dahil kardiyometabolik ölçümlerde genel iyileşme sağlandı. Başlangıçta deneklerin üçte birinden fazlasında prediyabet vardı ve denemenin sonunda bu kişilerin yüzde 90'ından fazlasında durum düzeldi.
Deneme 2023'te başladı ve 11 ülkedeki 131 klinik deneme merkezinden 2.339 katılımcıyı kapsadı. Katılımcılar yaklaşık eşit dört gruba ayrıldı ve 4 mg retatrutide, 9 mg, 12 mg veya plasebo verildi. Tüm gruplarda ortalama başlangıç kilosu yaklaşık 113 kg, ortalama vücut kitle indeksi 40'tı. Alt grup analizleri için 574 katılımcıda diz osteoartriti, 243 katılımcıda obstrüktif uyku apnesi vardı. Sonuçlar bugün New England Journal of Medicine'de yayımlandı.
Veriler, obeziteyle yaşayan milyonlarca Amerikalı arasında ilaca olan beklentiyi daha da artırdı. Retatrutide o kadar talep gördü ki haziranda Trump yönetimindeki üst düzey sağlık yetkililerinin nisan ayında kimliği açıklanmayan 79 yaşındaki bir kişiye deneysel ilaca özel erişim sağlamada rol aldığı haberi çıktı. Bu kişinin o sırada 79 yaşında olan Trump olduğu geniş ölçüde tahmin edildi.
Yeni nesil obezite ilacı
Retatrutide, obezite için Zepbound ve tip 2 diyabet için Mounjaro'yu üreten ilaç devi Eli Lilly tarafından geliştiriliyor. Her iki ilaç da Novo Nordisk'in ilaç şirketinden GLP-1 temelli obezite ilacı semaglutide (Ozempic/Wegovy) üzerine kurulu. Tirzepatide sadece GLP-1'i değil, GIP'i de hedefliyor.
Retatrutide bu ilaçların üzerine GLP-1 ve GIP kombinasyonuna glukagon ekleyerek inşa edildi. Üçü de yiyeceğe verilen yanıtlarda örtüşen rolleri olan hormonlardır ve vücuda kan şekeri seviyelerini düzenleme, tokluk hissi, ne kadar yenildiği ve aşağı akış metabolik faktörler konusunda yardımcı olur.
Üç hormon arasındaki etkileşim karmaşıktır ve farklı vücut bölgelerinde ve farklı zamanlarda farklı etkilere sahiptir. GIP, mideyi takiben ince bağırsağın ilk bölümlerindeki hücreler (K hücreleri) tarafından salgılanır. Bu hormon en çok glikoza yanıt olarak insülin salınımını uyarmasıyla bilinir. GIP'in trigliseritlerin parçalanmasını tetikleme ve beyinde tokluk hissini uyandırma gibi diğer etkileri de vardır. Ayrıca kan glukoz seviyeleri çok düştüğünde GIP glukagon artışını uyarır.
Glukagon, pankreastaki alfa hücrelerinden salınan bir hormondur ve GIP ile GLP-1'in başlıca rollerinin bir kısmına karşı çalışır. Glukagon en çok kan şekeri seviyeleri çok düştüğünde (hipoglisemi) kana glukoz ve yağ asitlerinin salınımını tetiklemesiyle bilinir. Öğünlerden sonra glukagon insülin üretimini artırmada, midenin boşalmasını geciktirmede ve lipid seviyelerini düzenlemede rol oynar.
En ünlü hormon GLP-1, gastrointestinal sistemin daha aşağısında, yani ince bağırsağın son kısmı (ileum) ve kolonun sonunda üretilir. GLP-1 şeker yanıtında insülin salınımını artırır. Midenin boşalmasını geciktirir ve beyinde tokluk hissini tetikler. Ayrıca yağ dokusundaki lipidlerin parçalanmasını teşvik eden sinyaller gönderebilir. Ek olarak GLP-1 ve GIP her ikisi de insülin duyarlılığına yardımcı olabilen ve inflamasyonu azaltabilen adiponektin adlı başka bir hormonun salınımını uyarabilir.
Deneme sınırlamaları
Retatrutide GLP-1, GIP ve glukagonun üçünü de taklit edebilir, ancak aktif maddesi tek bir sentetik peptittir. Molekülün farklı bölümleri üç hormonun her biri için spesifik reseptörlerle etkileşime girerek hormonların rolünü oynar. Ancak doğal hormonlar kadar güçlü bir şekilde bu reseptörlere bağlanmaz; GLP-1 ve glukagona kıyasla retatrutide daha az potenttir, ancak GIP'e kıyasla ilaç neredeyse dokuz kat daha potenttir. Peptit ayrıca stabilize edilmiştir, böylece kanda altı gün aktif kalır ve haftalık enjeksiyonlara olanak tanır.
Üçlü etkili ilacın etkileri önceki obezite ilaçlarından daha güçlü görünüyor. Ancak denemenin kayda değer bir sınırlaması retatrutide'in tirzepatide gibi mevcut bir tedaviyle karşılaştırılmamasıdır. Kilo kaybı ve diğer sağlık yararları açısından nasıl karşılaştırılacağı gelecekteki denemelerde araştırılmalıdır.
Şimdiye kadar retatrutide'in güvenliği mevcut GLP-1 ve GLP-1/GIP ilaçlarında görülenlerle benzer görünüyor. En yaygın şikayetler geçici, hafif-orta şiddette gastrointestinal semptomlar, yani bulantı, ishal ve kabızlıktı. Bazı katılımcılar retatrutide üzerinde baş dönmesi ve düşük kan basıncı bildirdi, bu durum yüksek tansiyon için ilaç kullanan kişilerde daha yaygındı. Denemede on kişide kardiyovasküler olaylar yaşandı (plasebo grubunda biri dahil) ve ayrıca pankreatit bildirimleri de oldu (plasebo grubunda ikisi dahil), ancak çalışma bu durumların riski hakkında değerlendirme yapmak için yeterince büyük değildi. Bu daha nadir potansiyel güvenlik risklerini değerlendirmek için ek daha büyük ve daha uzun denemelere ihtiyaç var.
