Protein tasarım araçları giderek daha sofistike hale geliyor olsa da, bunları kullanabilmek için protein yapısına dair sofistike bir anlayışa hâlâ ihtiyaç var. Bu, enzim mekanizmalarını belirli amino asitlerin konumlarına kadar bilmeyi ve kataliz gerçekleştiği bölgede yer alan su moleküllerini de kavramayı içeriyor. Bu kısımlar belirtildiğinde araçlar, protein geri kalanını bu hedef etrafında inşa edebiliyor.
Çin merkezli geniş bir araştırmacı iş birliği ise protein tasarımını kitlelere taşımaya karar verdi ve işlevi belirttiğiniz proteinleri üretebilen, doğal dil istemlerini alabilen bir araç geliştirdi. Başarı ölçütü çalışan bir protein ise başarı oranı pek yüksek olmayabilir. Yine de işi hallediyorlar. Ayrıca ayrı bir duyuruda Hugging Face, DNA düzeyinde benzer şeyler yapan bir aracı barındırmaya başladığını paylaştı.
Protein tasarımına vibe kodlamanın eşdeğerinin gelmiş olması mümkün; en azından iyi tasarımları onlarca başarısız olan arasından ayırabileceğiniz bir laboratuvara erişiminiz varsa.
İşlev odaklı tasarım
Şu anda elimizde olan en iyi protein tasarım araçlarından bazıları iki aşamalı bir süreçle çalışıyor. İlk olarak, başka bir molekülü bağlama ihtiyacı veya belirli bir amino asit dizilimine sahip olma gibi bir dizi kısıt belirliyoruz. Bir yapay zekâ aracı daha sonra bu kısıtları karşılayan bir protein şekli üretiyor. Bu tamamlandıktan sonra ayrı bir araç, proteinin şekle uygun şekilde katlanmasını sağlayacak belirli bir amino asit dizisiyle bu şekli dolduruyor.
Açıkça, bunun yapılması genellikle oldukça teknik bilgi gerektiriyor. Örneğin bir katalizör tasarlıyorsanız, kimyasal bir reaksiyonun gerçekleşmesi için hangi amino asitlerin kritik olduğunu bilmeniz yetmiyor, bunların üç boyutlu uzayda nerede konumlandırılması gerektiğini de bilmeniz gerekiyor. Bu, protein kimyası hakkında oldukça sofistike bir anlayış ve bu anlayışı protein tasarım araçlarının gerektirdiği biçimde ifade edebilme yeteneği gerektiriyor.
İki uzman birbirleriyle konuşuyor olsaydı, bu kadar spesifik olmaları gerekmezdi. Biri “serin proteaz” dese, diğeri reaksiyon mekanizmasının ayrıntıları açısından bunun neyi ima ettiğini büyük ölçüde bilir. Yapay zekâ aracıyla iletişim kurarken spesifik olmamız gerekiyor çünkü mevcut nesil araçlar amino asitlerin üç boyutlu düzenlemeleriyle çalışmakta çok iyi olsa da, bu düzenlemelerin sağladığı işlevler konusunda biraz aptal.
Pinal adındaki yeni aracın arkasındaki ekibin çalışmasında bu durumun böyle olmak zorunda olmadığı ortaya çıkıyor. Milyonlarca protein dizisinin, bu proteinlerin yerine getirdiği işlevler hakkında notlarla etiketlendiği veritabanlarımız var. Uygun eğitimle, araştırmacılar akıl yürütüyor, bu etiketlerdeki aynı terminolojiyi kullanarak, aradığınızı tam olarak yerine getiren bir dizi üreten bir sistem elde etmek mümkün olmalı.
Protein ve dil
Pinal, bazı açılardan standart araçlara oldukça benzer şekilde çalışıyor; proteinin iskeletini oluşturma ve ardından amino asitlerin ayrıntılarını doldurma olmak üzere iki aşamalı bir süreç izliyor. Ancak başlamak için ne yapmanız gerektiği de dahil olmak üzere çok önemli farklar var.
Tasarım ürününde birkaç amino asidin ayrıntılarını belirtmek yerine, sisteme istediğinizi söylüyorsunuz. Sistemin geliştiricilerinin tarif ettiği gibi, “ilk aşama, doğal dil istemini yapısal bir taslakla çeviren T2struct adlı metinden yapıya modül tarafından ele alınıyor.” T2struct bir üç boyutlu şekil de üretmiyor; her amino asidin en yakın komşularıyla olan uzamsal ilişkisine karşılık gelen ve her biri için bir olasılık atayan doğrusal bir belirteç dizisi üretiyor.
Bu, SAProt-T adlı bir sisteme aktarılıyor. SAProt-T, orijinal metni ve T2struct’a verilen çıktıyı birleştirerek nihai protein tasarımındaki amino asit dizisini oluşturuyor. Burada daha önce üretilen olasılıklar önemli çünkü SAProt-T küresel bir yeniden değerlendirme yapıyor. Yazarlara göre bu, “çok daha üstün bir işlevsel diziyi barındırabilecek biraz daha az olası bir yapının gözden kaçma riskinden” kaçınıyor.
Bütün bunları yapabilen bir sistem nasıl geliştirilir? Araştırmacılar bunun en iyi yolunun büyük miktarda veri kullanmaktan geçtiğine karar verdi. Bir proteinin işlevini tanımlayan her etiket kümesi için etiketleri bir büyük dil modeline verdiler ve düz dilde bir açıklama sağlamasını istediler ve hem etiketleri hem de açıklamayı eğitimin bir parçası olarak kullandılar. Üç farklı veritabanından protein dizilerini kullandılar ve AlphaFold tarafından tahmin edilen yapısal bilgilerle eşleştirdiler; bu veritabanlarından yalnızca biri 800 milyon anahtar kelime–protein çifti içeriyordu.
AlphaFold’un tahminlerinin yüzde 100 doğru olmadığı dikkate değer, dolayısıyla nispeten az bilinen bir proteine ilişkin bir şey üretmeye çalışıyorsanız bu bir sorun olabilir. Ancak birçok yaygın proteinin yapısal verisi mevcut, bu da muhtemelen AlphaFold’un bilinçli tahminler yapmasını sağlıyor.
Her durumda, görünüşe göre yapısal verinin yeterince doğru olması eğitimin işlemesini sağladı.
İşlevsel proteinler
Pinal’ı test etmek için araştırmacılar ona dört çok farklı protein tasarlamasını istedi: floresan olan bir tane, iki enzim ve büyük çok proteinli bir komplekse katılan bir tane. Varyasyonlar vaka bazında biraz değişse de her biri için benzer bir süreç vardı; floresan protein örneğini kullanacağız.
Floresan proteinin klasik örneği, keşfedenine Nobel kazandıran GFP, yani yeşil floresan protein. Pinal’a GFP gibi floresan olabilen 50.000 protein üretmesi istendi. Bu devasa liste daha sonra bir dizi kriterle filtrelendi. Başlangıç için araştırmacılar dizisi bilinen bir floresan proteine benzeyen her şeyi reddetti. Ancak GFP’de bulunan birkaç kilit özelliği seçtiler: bir namlu benzeri yapı oluşturma yeteneği ve floresansı mümkün kılmak için kimyasal olarak değiştirilebilen kilit bir amino asidin varlığı.
Kısacası, genel olarak GFP’ye biraz benzemesini istediler ama spesifik amino asit dizisi açısından çok benzer olmasın. Bu filtreleme, yalnızca 29 aday proteinden oluşan yüksek öncelikli bir liste bıraktı ve bunların tümü E. coli’de üretildi. Toplamda bunlardan yalnızca biri floresan verdi.
Diğer tüm örnekler benzer şekilde yapıldı: devasa bir listeyle başla, hesaplamalı olarak daralt, birkaç düzine tasarımı test et ve bunlardan yalnızca birkaçının çalışması.
Bunu korkunç derecede düşük bir başarı oranı olarak reddetmek cazip olabilir. Ancak en muhtemel çalışan önerilerin çoğu bilinen GFP proteinlerine çok benzeyecek ve bu yüzden elenecekti. Araştırmacılar ayrıca yapı olarak GFP’ye benzer olmayanların çalışıp çalışmadığını test etmeye bile zahmet etmediler, dolayısıyla bu temelde alternatif floresan proteinlerin çok geniş bir yelpazesini reddetmiş olabilirler.
Sadece protein değil
Geçen hafta DNA dizilerine odaklanan çok benzer bir şeyin tanıtımı da görüldü. Yapay zekâ şirketi Hugging Face, Zhongguancun Akademisi ve Napoli “Federico II” Üniversitesi iş birliğiyle, yerel donanımda çalışabilen açık ağırlıklı bir model olan Carbon X’i tanıttı. Qwen3-14B adlı insan dili modeline dayanıyor ancak DNA kullanılarak yeniden eğitildi, ardından takviyeli öğrenme ve denetimli ince ayar uygulandı.
Yeniden eğitim teknik olarak orta eğitim olarak adlandırılıyor ve dikkatli bir dengeleme gerektirdi: “Düşük bir öğrenme oranı İngilizceyi korur ancak DNA’yı şansa bırakır ve yüksek olanı DNA’yı öğrenir ancak İngilizceyi unutur.” Sonuç, hem DNA hem de İngilizce konuşabilen ve aralarında çeviri yapabilen tek bir model. Yani büyük genom modelleri gibi, bir DNA dizisiyle istem verebilirsiniz ve tipik bir genomda ardından gelebilecek dizileri tahmin etmeye çalışır. Ayrıca DNA ve doğal dili karışık olarak istem verebilirsiniz ve “bu G’yi A’ya değiştirmenin sonucu ne olur?” gibi sorular sorabilirsiniz.
Takım sistemin davranışını tanımlayan bir yayın yayımlamadı, ancak iç performansları oldukça iyi olduğunu gösteriyor ve GPT-6.1 Sol gibi büyük, uzmanlaşmış ticari modellerle rekabet edebiliyor. Bununla birlikte birkaç uyarı da içeriyor. Sistem özellikle daha uzun dizilerde belirli konumları not etmede pek iyi değil. İstem yeterince spesifik değilse halüsinasyonlara da yatkın olabilir. Dolayısıyla yapay zekâ aracını kullanırken geçerli olan olağan temkinler kesinlikle uygulanıyor.
Hugging Face, Carbon X’in ticari modellere göre daha iyi performans gösterdiği görevler için bile neden daha iyi bir seçenek olabileceğini iki ana nedene bağlıyor ve her ikisi de Carbon X’in yerel olarak çalışabilmesiyle ilgili. İlki basitçe maliyet; şirketin gösterim videosu bir MacBook kullanılarak yapıldı, böylece nispeten uygun fiyatlı donanımda tekrar tekrar çalıştırılabiliyor. İkincisi, tescilli veya gizlilik nedenleriyle insanların sorgularını ticari bir kuruluşla paylaşmak istemeyeceği birçok durum var.
Basit tutmak
Bunun biyolojiyi basitleştirerek en ufak bilgiye sahip herkesin özel proteinler ve virüsler yapmaya başlaması gibi düşünülmesi kolay. Bu tamamen doğru değil. Dizileri araçtan kolayca alabilirler. Ancak bunların işlevsel olma olasılığı daha yüksek dizileri bulmak için çok sayıda uzman araçla taramaları gerekecek. Ve sonra bunları test etme meselesi var ki bu iyi donanımlı bir biyoloji laboratuvarı ve eğitimli uzmanlar gerektiriyor.
Biyologlar açıkça denklemden çıkarılmadı.
Birçok durumda bu, deneysel biyologların karşılaştığı devam eden sorunları çözebilir. Genom sonrası çağda, bilgisayarlar aracılığıyla en iyi şekilde yanıtlanabilecek çok sayıda soru oldu. Ancak bu yanıtları almak için yapılan birçok araç, araçlarını erişilebilir kılmak için çaba göstermeyen biyoinformatikçiler tarafından yapıldı. Birçok biyolog “bu genin ifadesini kontrol eden tüm artırıcıları bul” gibi nispeten İngilizce benzeri bir cümleyi anlayabilir. Ancak bu soruyu yanıtlamak için hangi araç kombinasyonunun gerekli olduğunu çok daha az kişi bilir, bunların nasıl yapılandırılacağını hiç bilmez.
Bu biyologlara birden fazla yazılım kılavuzuna danışma ihtiyacı olmadan bu soruları yanıtlayabilen bir araç vermek, araştırmayı hızlandırma potansiyeline sahip. Ancak biyologların bu yeteneği faydalı bulup bulmayacağı birkaç yıl içinde netleşebilir.
Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-026-11205-z.
